L’uso degli Ipoglicemizzanti orali nell’età avanzata

Con il passare del tempo, specie nel paziente anziano, sia la dieta che l’esercizio fisico attenuano il potere terapeutico per cui è necessario ricorre alla terapia con ipoglicemizzanti orali. Nel paziente anziano l’approccio terapeutico più corretto è quello di iniziare la terapia antidiabetica con sulfaniluree a bassi dosaggi che vanno incrementati gradualmente nell’arco di giorni o meglio di settimane fino ad ottenere valori di emoglobina glicosilata vicini al 7%. Le sulfaniluree che attualmente vengono più utilizzate sono quelle di seconda generazione che si differenziano da quelle precedenti in virtù di una maggiore potenza farmacologica, una più lunga durata d’azione e di poter essere somministrate 1 o 2 volte al giorno (vedi tabella). Purtroppo la maggior parte di questi farmaci hanno caratteristiche farmacologiche che non permettono una adeguata riduzione dei picchi iperglicemici post-prandiali (causa delle complicanze cardiovascolari che rimangono la prima causa di morte nel diabetico di tipo II) e, allo stesso tempo, inducono frequentemente intense e prolungate crisi ipoglicemiche che possono a loro volta causare danno cardiaco e cerebrale. In particolare, in uno studio su circa 20.000 pazienti diabetici anziani in terapia con sulfaniluree, è stata riscontrata una frequenza significativamente elevata di gravi crisi ipoglicemiche. Tale frequenza è da ritenersi del tutto inadeguata nell’anziano che, essendo già sottoposto ad una politerapia farmacologica, è a grande rischio di crisi ipoglicemiche. Per ovviare a questa serie di inconvenienti più recentemente è stata introdotta nel prontuario farmaceutico italiano la repaglinide, che come le classiche sulfaniluree è un farmaco secretagogo, ma si lega a livello beta-cellulare a siti solo in parte comuni con la glibenclamide. Per tale motivo la repaglinide si dissocia rapidamente dal legame con la beta-cellula ed ha una emivita molto più breve. Altra differenza fondamentale tra le classiche sulfaniluree e la repaglinide è la capacità di questa molecola di promuovere la secrezione insulinica solo in presenza di glucosio, riducendo in modo drastico le frequenze e la pericolosità delle ipoglicemie. Per tale motivo la repaglinide espleta il massimo del suo effetto farmacologico solo in pazienti che presentano elevati valori glicemici (esempio pazienti con diabete di tipo 2) , mentre tale effetto è più attenuato nei pazienti con valori di glicemia più contenuti. Altra caratteristica della repaglinide è la rapidità d’azione che permette di ridurre molto efficacemente i picchi iperglicemici post-prandiali sia nel caso che il farmaco venga assunto immediatamente prima, che 30 minuti prima del pranzo. L’insieme di questi meccanismi è alla base del significativo miglioramento del compenso metabolico nonché della riduzione dell’emoglobina glicosilata ottenuti dopo somministrazione di repaglinide. Uno dei vantaggi sostanziali della somministrazione di repaglinide nei confronti della glibenclamide, ma anche nei confronti della gliburide, è la riduzione di circa il 40% delle crisi ipoglicemiche notturne – spesso le più insidiose e pericolose perché non riconosciute. La ridotta frequenza delle crisi ipoglicemiche, associata alle peculiarità farmaco-dinamiche e -cinetiche (rapidità di escrezione attraverso la via biliare e risparmio dell’emuntorio renale), fanno ritenere che la repaglinide sia un ipoglicemizzante orale particolarmente appropriato per l’età geriatrica.
È importante inoltre sottolineare che la repaglinide – laddove sia richiesto dal grado di compenso metabolico – può essere somministrata in combinazione con la metformina, contribuendo ad una ulteriore riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata nei confronti della sola metformina. La capacità della repaglinide di ridurre i picchi iperglicemici post-prandiali è da ritenersi anche molto utile in quei pazienti in cui – al fine di ottenere un migliore controllo metabolico- è necessario aggiungere dell’insulina lenta bedtime. La somministrazione di insulina NPH e di repaglinide (1 mg) prima dei pasti principali, si è dimostrata molto utile al fine di ottenere una significativa riduzione dell’emoglobina glicosilata in pazienti affetti da diabete di tipo 2 in carente controllo metabolico con soli ipoglicemizzanti orali. Altre possibili modalità terapeutiche sono rappresentate dalla  somministrazione di metformina, che è in grado di ridurre la produzione epatica di glucosio ed in misura ridotta, di migliorare la captazione del glucosio a livello del muscolo scheletrico. La somministrazione di tale farmaco può però essere associata a disturbi dell’apparato gastro-intestinale, è controindicata nei pazienti con ridotta funzionalità renale e non è in grado di modulare i picchi iperglicemici post-prandiali. Farmaci di nuova generazione sono i tiazolidinici (pioglitazone e rosiglitazone). Tali farmaci sono in grado di migliorare in maniera significativa la captazione del glucosio a livello del muscolo scheletrico. Pur tuttavia, il loro impiego nel paziente anziano è da ritenersi del tutto sperimentale a causa del loro incremento della ritenzione idrica che -specie nel diabetico anziano- può far precipitare una condizione latente di scompenso cardiaco. Un ultimo gruppo di farmaci è rappresentato dagli inibitori dell’a-glucosidasi (acarbose) che sono in grado di ridurre l’assorbimento di glucosio a livello intestinale e pertanto potrebbero avere una valenza nel controllo dei picchi iperglicemici post-prandiali. Tuttavia la somministrazione di questi farmaci è associata ad una serie di effetti collaterali a livello intestinale (flatulenza e diarrea) che riducono in modo drammatico il grado di compliance del paziente. In conclusione l’insieme di queste osservazioni permette di ipotizzare che la repaglinide, grazie alla sua capacità di ridurre significativamente l’entità e la frequenza delle crisi ipoglicemiche, sia il farmaco di prima scelta nel paziente diabetico anziano. Tuttavia tale ipotesi dovrà essere supportata da risultati ottenuti specificatamente su pazienti anziani e su casistiche sufficientemente ampie.

 

Giuseppe Paolisso
Dipartimento di Geriatria e Malattie del Metabolismo
II Università degli Studi di Napoli